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人外周血循環腫瘤細胞(CTC)檢測技術在臨床腫瘤診斷和治療中的作用
 
有關循環腫瘤細胞的理論已有很長時間.腫瘤轉移及復發的過程均是一個循環腫瘤細胞定植生長的級連放大的瀑布反應.目前腫瘤的發現和診斷仍高度依賴于影像學及腫瘤特異性血清標志物的方法,不能及時發現腫瘤的轉移和復發.基于腫瘤細胞播散理論,檢測循環腫瘤細胞可更早期有效發現腫瘤的早期轉移和復發.本文對文獻報道的檢測循環腫瘤細胞在臨床腫瘤診斷和治療中的作用進行了總結,并與目前經典的標志物和影像學進行了比較.
什么是CTC
CTC指自發或因診療操作進入外周血循環的腫瘤細胞。腫瘤病人,隨著腫瘤在病人體內的不斷生長,部分腫瘤細胞會因多種機制脫離腫瘤母體而進入血液循環。這些細胞可能在短期內死亡,也可能造成遠處臟器的轉移。
肺癌患者檢查CTC的意義?
目前對腫瘤的臨床診斷方法多局限于影像學檢查,如胸片、CTB超等,醫生只有在影像上發現有新生物才會考慮存在腫瘤,而已確診為肺癌的病人,醫生也只能通過影像學檢查,觀察是否有其他部位的腫瘤或已發現腫瘤體積是否發生改變,以此來推斷腫瘤是治愈還是在進展。而影像學表現出來的結果往往已經是即存事實,病人多已錯過了最佳的治療時期或已接受了過度的治療。
CTC的最大優點就是及時反映了病人所患腫瘤的狀態,其早于影像學表現,醫生可通過CTC結果預知患者的預后、是否應改變治療方案、治療效果及病人是否復發等。
臨床上CTC可以指導治療方案嗎?
當然可以,目前我院胸外科根據病人術、前術后CTC的變化以及化療前、后CTC的變化及時判定治療效果和治療方法的敏感性,較影像學改變更快捷地及時調整治療方案。一些病人在外院診斷晚期,不能手術治療,但經我院CTC檢測證實腫瘤無轉移傾向,可以手術治療,目前這些病人手術后均恢復順利,并未發現腫瘤晚期的表現;以往我們認為手術可能已徹底切除的腫瘤,術后無化療計劃,但經CTC檢測可能發現患者有腫瘤轉移傾向,即刻召回病人化療;對化療中的病人,以往經驗可能認為化療有效,但CTC檢測證實腫瘤仍在活動,結合化療藥敏檢查等,即刻改變化療方案。
總之,CTC這一高新技術剛在我院(也即我國)開展,其真實的臨床意義尚在探索中,就我們目前所能了解的結果,認為:基于我科全面的手術技術、CTC檢測、化療藥敏等的個體化治療(而非以往的統計學概率治療)對于病人及時選擇有效治療、判定預后有難以估量的臨床價值。
美國腫瘤協會于2006 年發表的年度報告指出,目前全世界范圍內每3 人中就有1 人在其一生中會患有某種腫瘤,而且腫瘤發病率在發展中國家隨著污染程度的增加,患病幾率還會高于1/3 的比例。現今全世界用于腫瘤治療與防治的費用每年以16.5% 的比例遞增。僅用于乳腺癌,結直腸癌及前列腺癌(還不包括發病率最高的肺癌)的投資,目前世界范圍內已達每年92 億美元。
目前全世界用于腫瘤診斷的方法可歸為三大類:病理學(活檢切片);影像學(超聲,X光,CT, PET 等)和血清學(血清腫瘤相關蛋白,如CA-125, CA-199, CEA 等),但所有這些方法都有不可避免的缺點,例如靈敏性及特異性差,過于依賴醫生判斷的主觀性等。因此目前臨床急需一種能夠為醫生及病人提供準確,快速的腫瘤檢測手段。經過長時間的大量研究,美國FDA 認證的人外周血循環腫瘤細胞(Circulating Tumor Cell, CTC)檢測目前已被公認為最好及最可觀的檢測手段之一。
目前已有越來越多的國內外醫生開始應用此技術作為腫瘤檢查的重要輔助手段。不僅于此,CTC 檢測也被公認為是目前國外新近流行的腫瘤治療方法-即阻斷腫瘤細胞入血轉移的唯一有效檢測指標。除了上述CTC可作為腫瘤檢測手段外,CTC還可成功應用于以下一系列其它方面的用途:(1)個體化治療的體外腫瘤藥物篩選;(2)體內化療藥物藥效的快速評估: 相對于每12周一查的CT診斷,CTC在第1-2周即可顯示藥效結果,這一點對臨床醫生和病人尤為重要;(3) 根據CTC數目,判斷病人愈后狀況及存活時間;(4)腫瘤病人復發的監測與及時診斷;及(5)正常人群體檢普查以利于盡可能的腫瘤早期診斷。除了應用于臨床外,CTC 亦可應用于眾多藥廠和科研機構的基礎研究,包括尋找新的腫瘤標識物以及開發新的抗腫瘤藥物等。
目前美國FDA已于2004年認證了美國上市公司Immunicon/VeridexCTC檢測技術及其臨床應用。該公司的銷售額從2004 年的1百萬美元猛增到2007年的2000萬美元,2008 年銷售額預計為3800萬美元。可見其市場接受程度之迅猛。
然而仔細分析Immunicon/Veridex的檢測技術,不難發現其顯而易見的缺陷。該技術分離檢測腫瘤細胞主要是基于腫瘤細胞表面的一種特定標識物。但眾所周知,此腫瘤細胞表面標識物隨著腫瘤細胞病理性生長及腫瘤細胞的入血而異常表達。而且,此一特定標識物在細胞表面的表達量也因腫瘤不同而差異極大,包擴高表達與不表達。所有這些使得該技術在很多情況下捕獲不到腫瘤細胞,從而限制了該技術的廣泛普及與應用。最近臨床上已有越來越多這方面的報道。
針對Immunicon/Veridex檢測技術的致命缺點,我們采用了全新的思維方式,從而發明了一整套從根本上不同于Immunicon/VeridexCTC檢測方法。其基本原理就是應用特殊手段去除外周血中的絕大多數白細胞,從而將血中剩余的稀有細胞包括CTC進行富集及鑒別。與Immunicon/Veridex的方法相比,我們的優勢是明顯的:(1)大量的實驗室及臨床實驗證明我們的方法流程簡便,快捷,高效,即可用于手工操作,亦可使其自動化,能滿足人們在不同檔次的需求;(2)與Immunicon/Veridex只能局限應用于某些腫瘤不同,我們的技術不基于腫瘤細胞表面標識物,同一技術可提取并鑒定所有實體腫瘤的入血細胞,這一點已為大量實驗所證明;(3)獲取的腫瘤細胞具有很好的細胞形態,便于識別。這一點是Immunicon/Veridex 所不能比擬的,這也正是該公司的產品至今還不能為國外廣大病理科醫生所接受主要原因之一;(4)不受采血體積的限制:Immunicon/Veridex的最少工作血量為7毫升,對于很多化療病人而言這是不可行的。我們的大量臨床經驗顯示約近1/3的腫瘤化療病人每次可采血量只有2-4 毫升,這極大限制了Immunicon/Veridex技術的廣泛應用。然而我們的方法可適于任何體積的血樣,不存在任何最小或最大血量的限制;(5)與Immunicon/Veridex的方法相比,其只能進行簡單的CTC計數。而我們的方法則在CTC計數的基礎上,還可對同一份標本進行其它一系列的檢查,如血清學檢查,白細胞基因組的測定,腫瘤細胞培養,流式細胞儀分析(flowcytometry, 原位熒光雜交(FISH)及PCR分析等;(6)除了應用于CTC本技術亦可用于干細胞,血管內皮細胞及血中稀有淋巴細胞的提取與研究。
 

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